苯二氮䓬单药治抑郁，靠谱吗？ | 研究速递

核心发现

本项系统综述及meta分析显示，超过半数的研究中，苯二氮䓬类药物（BZD）的抗抑郁疗效显著优于安慰剂，甚至与三环类抗抑郁药（TCA）相当。

一些研究的二次分析显示，治疗药物（BZD、抗抑郁药）与抑郁患者亚组存在显著的交互作用，不同临床特征的抑郁患者可能更适合不同类型的药物。

针对抑郁程度较轻的焦虑性抑郁患者，BZD相比于抗抑郁药起效更快且耐受性更佳，或可短期使用，其剂量与治疗焦虑时相当，但仍须警惕滥用及依赖风险。

苯二氮䓬类药物（BZD）常与抗抑郁药联用，以改善抑郁患者的焦虑症状及治疗早期的一过性焦虑加重。然而，至于BZD单药治疗抑郁的疗效，相关证据尤其是新证据相当缺乏：最新的综述距今已有20年以上，所谓的系统综述也并不系统，且缺乏有关入组标准的重要信息。

例如，1978年，Schatzberg等对20项相关随机双盲研究进行了分析。研究者的结论是：尽管BZD可以提升抑郁患者的心境，但此类药物对抑郁核心症状效果相当有限。此后发表的一些综述也没有得到明确的答案。

另一方面，去年一项发表于JAMA Psychiatry的研究显示，在开始抗抑郁药治疗的同时联用BZD，对患者能否长期坚持抗抑郁药治疗似乎并无显著影响，还可能导致相当一部分患者长期应用BZD。另有研究者指出，BZD不仅无助于抗抑郁，还有可能推动抑郁迁延为难治性。

日前，来自意大利和美国的研究者开展了一项系统综述及meta分析，回顾了BZD在抑郁障碍治疗中的应用，对BZD与抗抑郁药及安慰剂的抗抑郁疗效进行了比较，尤其关注了伴显著焦虑症状的抑郁——证据显示，此类患者对常规抗抑郁药治疗的应答相对较差，而焦虑恰恰是苯二氮䓬类药物的「老本行」。

本项研究于2月21日在线发表于权威期刊Psychother Psychosom（影响因子 8.964）。

    研究简介    

本项研究遵循PRISMA声明，所检索的数据库包括PsycINFO、PsycARTICLES、CINAHL、the Cochrane Library、MEDLINE、Web of Science等，目标为比较BZD与抗抑郁药和/或安慰剂治疗成人抑郁障碍及焦虑性抑郁疗效的随机对照研究，文献截止日期为2017年4月。排除标准包括非随机对照设计、针对非临床人群、纳入未成年患者、受试者原发病非单相抑郁、BZD与抗抑郁药和安慰剂非直接比较等。

研究主要转归为治疗有效率，次要转归为脱落率及治疗期间出现的不良事件。统计学方法详见原文。

    研究结果    

共有38项研究满足入组标准，并被纳入系统综述。其中，3项研究对BZD与安慰剂进行了比较，21项研究对BZD与三环类抗抑郁药（TCA）进行了比较，13项研究同时对BZD、TCAs及安慰剂进行了比较。仅1项研究涉及了新型抗抑郁药（氟伏沙明）。

图1 BZD与安慰剂的有效率比较

（Benasi G, et al. 2018）

图2 BZD与TCA的有效率比较

（Benasi G, et al. 2018）

为进行meta分析，研究者提取了22项随机对照研究的有效率数据，涉及8组BZD与安慰剂的比较（n=1,302），以及20组BZD与TCA的比较（n=2,118）。

简言之，如图1及图2所示，BZD与安慰剂在应答率上无显著差异，与TCA同样无显著差异，无论是焦虑性抑郁还是非焦虑性抑郁均是如此。研究者还发现，针对焦虑性抑郁，精神药物治疗的有效率很低，与安慰剂无显著差异。

然而，若具体分析每项研究，有超过一半的研究显示，BZD的抗抑郁疗效显著优于安慰剂，与TCA疗效相当。12项研究显示，BZD的起效速度快于TCA。

另外值得注意的是，针对部分研究的二次分析发现了一些重要的药物 × 患者亚组交互作用，有助于明确不同药物最适宜的患者类型。例如有研究者发现，4周的治疗期内：

• 患者抑郁及焦虑均较轻：氯氮䓬、阿米替林均与安慰剂无显著差异。

• 患者抑郁及焦虑均较重：氯氮䓬、阿米替林均显著优于安慰剂。

• 患者抑郁较重而焦虑较轻：阿米替林优于氯氮䓬和安慰剂。

• 患者焦虑较重而抑郁较轻：氯氮䓬优于阿米替林和安慰剂。

仅有的一项比较BZD与新型抗抑郁药的研究中，劳拉西泮与氟伏沙明针对抑郁的有效率无显著差异，而前者的耐受性更佳。然而，该研究未设置安慰剂对照组，且治疗前2周脱落的患者未被纳入分析，故结果应谨慎解读。

安慰剂组由于治疗无效而脱落的比例最高，TCA组受试者更容易因为不良反应而脱落，BZD组受试者更容易出现困倦及认知损害副作用。

    讨论    

作者指出，解读上述发现存在若干困难，如研究无一在上世纪九十年代后开展，样本量普遍较小，时长差异很大（3-12周），伴焦虑症状的诊断并不确切等。然而，现有结果足以提示，BZD短期治疗抑郁或许并没有很多人所想象的那样不堪，在相当一部分研究中疗效显著优于安慰剂，甚至媲美老牌抗抑郁药，且起效更快，耐受性也更佳。然而，正如上文中的二次分析结果所示，BZD治疗抑郁可能也「挑患者」。例如，虽然存在明确的抑郁症状但程度较轻、同时焦虑较重者可能更适合使用BZD。

门诊抑郁症患者中，约一半伴有显著的焦虑症状，甚至达到共病焦虑障碍的标准。一般而言，SSRIs及SNRIs是此类患者的一线用药；然而事实上，这些患者对抗抑郁药治疗的应答相对较差，尤其是当抑郁症状较轻时，抗抑郁药的疗效甚至不优于安慰剂。针对抑郁程度较轻的焦虑性抑郁患者，没有疗效及安全性证据显示抗抑郁药优于BZD，后者反而具有起效速度快、耐受性好的优势，或可一试。

BZD在抑郁的治疗中处于边缘地位，一个重要的顾虑在于长期使用时的滥用潜力及成瘾性。事实上，对于遵医嘱使用半衰期较长的BDZ的患者而言，真正发生滥用的风险相当低。此外，抗抑郁药长期治疗也伴随着很多不良反应，如体重增加、代谢异常、性功能障碍等，部分患者在停药时也遇到了诸多困难。

综上，BZD或可作为焦虑性抑郁患者的单药治疗选择；若配合一定程度的心理干预，则有望改善患者整体的临床状况，但应优先选择那些依赖潜力较低的药物，如氯硝西泮。此时，BDZ的剂量与治疗焦虑时相当。此外，还有研究者指出，相比于按需使用，定期规律使用BZD有助于规避此类药物的某些心理风险。未来仍需进一步开展随机对照研究，以比较BZD、新型抗抑郁药及安慰剂针对焦虑性抑郁的疗效及安全性。

文献索引：Benasi G, et al. Benzodiazepines as a Monotherapy in Depressive Disorders: A Systematic Review. Psychother Psychosom. 2018 Feb 21. doi: 10.1159/000486696. [Epub ahead of print]